新型抗高血压药物-依普沙坦_在线论文查询
1 药物动力学
1.1 吸收 依普沙坦口服后吸收迅速,富含脂质食物,减慢吸收,但不影响吸收率。生物利用度约13%,这是口服吸收不完全引起的。正常青年人血药浓度达峰时间约1~3h(中位数1.5h),老年人约延长2.5h[2]。
1.2 分布 依普沙坦的稳态表现分布容积为12.6L,正常人血浆蛋白结合率达98%,各级肾功能不全者为97.3%~98.6%,严重肝病者为98.1%(试验剂量为正常人半量)[3]。
1.3 代谢 依普沙坦不是由细胞色素P450(CYP)系统代谢。
1.4 排泄 依普沙坦主要通过胆道和肾脏排泄。静脉Epro 14天后,由粪便排出61%,口服后90%由粪便排出,剩余大部分由尿液排出。代谢物中原形药物占80%,剩余20%的尿液放射性物质为Epro酰糖醛酸化物[4]。正常人终末消除半衰期为5~7h(中位数4.5h),老年人延长3.4h,静脉给药平均血浆清除率为7.91h。
2 药效学
依普沙坦与AngII受体具有高亲和力,可选择性竞争性地与其结合,从而阻滞 AngII的活性[5,6]。使用Epro可使心输出量和心率增加,而总外周血管阻力明显下降(均P<0.05)[7]。对尿中钠排泄增加以及平均动脉压(MAP)的降低均为剂量依赖性[8],效果强于洛沙坦钾[9]。
3 临床研究
在114例男性高血压患者(坐位舒张压DBP 94.5~115mmHg,白天门诊DBP≥87mmHg),使用依普沙坦50~200mg,bid治疗4周,能够明显并且剂量依赖性的降低昼夜血压。然而只有2个最高剂量组(150和200μg,bid)才能降低白天门诊DBP且比安慰剂低,在降低工作时DBP方面也只有最高剂量组才比安慰剂低。
在240例轻中度原发性高血压患者(坐位DBP 94.5~114mmHg)的双盲随机试验,用Epro 400~800mg/d治疗13周,能比安慰剂明显降低血压。在研究结束时,Epro在qd组坐位DBP可降1低10mmHg;安慰剂组只降低4.5mmHg(P<0.05)。服用Epro QD组谷/峰比(T/P)高于0.67,说明其抗高血压作用维持时间>2h[10]。
对重度高血压患者(坐位DBP为115~125mmHg)用Epro 200~400mg bid,降低收缩压(SBP)更强于依那普利10~40mg qd,患者均用随机双盲试验10周。59例用Epro治疗者坐位血压平均为降低29/21mmHg,而同样数量的依那普利组仅降低了21/16mmHg(P<0.05)[11]。
4 药物相互作用
4.1 与细胞色素P450关系 依普沙坦不受细胞色素P450系统所代谢,故药物相互作用发生较少,氟康唑(FCZ)系CYPZCg同工酶抑制剂,用200mg/d对于Epro的稳态药代动力学没有影响;相反,FCZ能明显增加洛沙坦钾的稳态Auc,并抑制其活性代谢物的形成[12]。
4.2 与华法林、优降糖、地高辛合用 在18例志愿者,将依普沙坦(200mg或300mg bid)和华法林合用,对其抗凝作用没有影响[13];12例服用优降糖(格列本脲3.25~10mg/d)的2型糖尿病患者,Epro也不影响其降血糖作用。此外,Epro 200mg bid 用 4天对一次口服0.6mg地高辛的药物动力学也没有影响[14]。
5 制剂与用法
本品为胶囊剂:400mg,其治疗高血压推荐剂量为每日400~800mg,可顿服或分2次服,初始剂量一般为每日400mg,一般在2周内出现最大降压效应,所以增加剂量应在2周后进行。
6 不良反应
临床试验显示依普沙坦不良反应与安慰剂无统计学差异。常见的不良反应为头痛(3.8%)、眩晕(2.4%)、肌肉痛(1.9%)、咳嗽(1.8%)和疲乏(1.4%),极少见有使用Epro的患者中出现面部水肿的报道。其咳嗽的发生率比依那普利组少3.85倍。
7 注意事项
虽然富含脂质的食物延缓依普沙坦的吸收,但本品无须空腹服用。老年患者使用安全,剂量可与青年患者相同。有认为各级肾功能不全患者可按照规定剂量使用,也有认为严重肾功能损害病人(内生肌酐清除率<30ml/min)及严重肝病患者应剂量减半。对于双肾动脉狭窄的病人,可增加其血尿素和血清肌酐含量故禁用。Epro通过药物介导而对肾素血管紧张素系统的作用引起胎儿及新生儿损害和死亡,故妊娠、哺乳期妇女以及儿童勿用本品。
8 讨论
依普沙坦是AngII受体阻断剂,对AT1受体具有选择性抑制作用,AT1受体被阻滞后,AngⅡ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制,导致血压降低,有与ACE抑制药相似的抗高血压作用,又能通过减轻心脏的后负荷,治疗充血性心力衰竭。其阻滞AngⅡ的促心血管细胞增殖肥大作用,能防止心血管的重构,有利于提高抗高血压与心力衰竭的治疗效果;AT1受体被阻滞后,反馈性地增加血浆肾素2~3倍,导致血浆AngⅡ浓度增高,但由于AT1受体已被阻滞,这些反馈作用难以表现,但是血浆中升高的AngⅡ通过激活AT2受体进而激活缓激肽-NO途径,产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用,有益于高血压与心力衰竭的治疗。其抗高血压作用强,不良反应少,已经在几个国家用于高血压的治疗。
【参考文献】
1 Mc Clellau KJ.Eprosartan Drugs,1998,55(5):713.
2 马虹,黄洁夫.临床医生用药大全.广州:广东科技出版社,2000,701.
3 Tenero D,MartinD,Miller A,et al.Effect of age and gender on The pharmacokinettics and phasma prptein binding of eprosartan.Pharmacotherapy,1997,17(5):1114.
4 Cox PJ ,Bush BD,Gorycki PD, et al. The metabolic fate of eprosartan in healthy subjects. Exp Toxicol Pathol, 1996,48(suppl II):575.
5 Aiyar N,Griffin E, ShuA,et al.(3h)SKF 108566 a novel angiotensinII(A II)antagonist selective for ATI subtype A II receptos.FASEBJ, 1992,26(2)A: 1011.
6 Edwards RM,Aiyar N,Ohlstein EH,et al.pharmacological characterization of the nonpeptide angiotensin II receptor antagorist ,SKF 108566.J pharmacol Exp Ther,1992,260(1):175.
7 Brooks DP,Fredirckson TA,Weinstock J,et al. Antihypertensive activity of the non-peptide angictensinII receptor antagonist ,SKF 108566,in rats and dogs. Naumyn Schmiedebergs Arch Pharmnalcol,1992,345(6):673.
8 Price DA,Deoliveietra JN,Fisher NDL,et al.Renal hemodynamic response to an angictensin II antagonist eprosartan in healthy men .Hypertension,1997,30(Pt1):240.
9 Brooks DP,Depalma PD,RuffoloRR Jr.Effecf of captopril and the nonpotide angiotensin II antagonist SKF 108566 and Exp 3174,on renal function in dogs with a renal artery stenbsis.J pharmacol Exp Ther, 1992,263(2):422.
10 Hedner T.Himmelmann A Eprosartan Mutinational study-Group.Results of a 13-week,double-blind,placebo-controlled study of the efficacy and safty of eprosartan in partieents with essential hypertension. AMJ Hypertents,1997,10:119A.
11 Ponticeli C. Eprosartan Study Group. Comparison of the efficacy of pharmacokinetics of eprosartan and enalapril in patients with severe hypertension.AMJ Hypertents,1997,10:128A.
12 Kazierad DJ,Martin DE,Blum RA,et al.Effect of fluconazole on the pharmacokinetics of eprosartan and losartan in male volunteers.Clin Pharnacol,1997,62(4):417.
13 Martin DE,Kazierad DJ,Hson BE,et al.Eprosartan an angictensin II antagonist ,dots not affect the anticoagulant activity of warfarin.J Clin Pharmacol,1996,36(9):842.
14 Martin DE,Tempson D,Boike SC,et al.Lack of effect eprosartan on the single dose pharmacokinetics of orally adminsterted digoxin in healthy male volunteers.Br J Clin Pharmacol,1997,43(6):661.
