P21 ras 基因及其与鼻咽癌关系的研究进展_在线论文查询
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吴星娆（综述） 杨胜刚（审校） 1. p21 ras 基因结构 [1] Ras癌基因是应用肿瘤细胞基因组转导小鼠成纤维细胞并使其在裸小鼠体内形成瘤灶筛选克隆的癌基因家族之一。此基因定位于人染色体 6p21.l上，基因全长85kb，含3个长度分别为68bp、450bp、1600bp的外显子，翻译起始信号位于第二外显子，其cDNA长约 2.1kb，编码Mr为21x10 3 、含 495个氨基酸的蛋白，称为 p21 ras ，是一种核蛋白。在哺乳动物细胞中，ras癌基因家族有三个结构类似的成员，即Ha-ras、Ki-ras和N-ras。三种Ras蛋白质的一级结构的氨基酸末端序列是高度一致的，其区别主要是羧基末端的20个氨基酸残基序列。 2. p21 ras 的功能 2.1 P21 ras 在细胞信号转导途径中起重要作用。P21 ras 定位于细胞膜是其被激活的根本前提；核苷酸交换蛋白（GEFs）促使P21 ras 同GDP分离而转同GTP结合，形成P21 ras -GTP复合体，从而激活P21 ras ，使细胞内信号转导系统开放。P21 ras 具有GTP酶活性，可水解GTP为GDP，p21 ras 与GDP结合而失活，使细胞内信号转导系统处于关闭状态。 2.2 P21 ras 基因突变是癌基因激活的一个重要机制。Ras基因点突变后p21 ras 氨基端的甘氨酸被其他氨基酸取代而丧失a螺旋，使p21 ras 的GTP酶活性减弱，水解GTP为GDP作用受抑制，p21 ras 持续与GTP结合，使细胞无休止地分裂和增殖。还发现p21 ras 的GTP酶活性受两类调控蛋白的调控，一类为鸟苷酸释放蛋白（GNRP），能使p21 ras －GTP复合物释出GTP；另一类为GTP酶激活蛋白（GAP），后者为Mr120x10 3 胞质蛋白，当其与p21 ras 的氨基端结合后，可升高p21 ras 的GTP酶活性100倍，加强GTP水解为 GDP，使p21 ras －GTP变为 p21 ras -GDP，节制细胞分裂信息的传入。GAP对已发生点突变的p21 ras 则无此作用，因 ras基因点突变热点第 12、13和 61位编码子正是 GAP与p21 ras 的作用点。由于 p21 ras 与GTP稳定地结合，使细胞持续增殖，导致细胞转化和恶变。 2.3 Ras癌基因参与细胞周期的调节 [2] 。体外实验证实,H-ras癌基因能破坏细胞染色体的稳定性和细胞周期检验点的功能。Ras对G1细胞周期素具有抑制作用，抑制细胞进入细胞分裂周期。 2.4 Ras蛋白的突变与激活能使某些类型的细胞发生恶性转化。同时，在Ras蛋白作用机制上游的某些蛋白质，也是通过对ras基因表达的作用，使细胞进行恶性转化的，其机制尚未明确。 2.5 Ras癌基因与细胞程序性死亡的调节有关。实验表明，将一种显性负调节V-H-RAS突变体（116Y）基因导入到人慢性髓性白血病细胞系K562细胞中进行表达，可以诱导细胞发生程序性死亡。 3. p21 ras 与肿瘤 研究发现，肾细胞癌、结肠癌、卵巢癌等都有 P21 ras 基因的表达 [3] 。王翠莲等 [4] 报道小肠癌的 P21 ras 阳性率为 39.1%，雷讯 [5] 等报道鼻咽癌的P21 ras 阳性率为 45.7%，说明P21 ras 表达异常与肿瘤的发生、发展有关。但 Land等 [6] 提出Ras癌基因的活化及致癌作用，必须与其他癌基因的协同作用，单个Ras基因突变激活后，即使其基因产物达到致癌水平仍不能致癌。在对大肠腺瘤及腺癌的研究中，k-ras基因突变率检测结果比P53基因突变率高，引起P21蛋白过度表达，癌旁粘膜、腺瘤都有不同程度的突变和蛋白表达，说明ras基因突变及P21蛋白表达是大肠癌发生的早期事件 ［7］ 。在腺瘤向腺癌转化过程中起作用，伴ras基因突变的腺癌有较大的恶变倾向 ［8］ 。大肠癌存在k-ras、P53两种基因突变，提示在大肠癌发生过程中存在突变型ras基因与突变型P53基因的协同作用。同时，在大肠癌发生过程中可能还存在其它癌基因和抑癌基因。Vogelstein [9] 也提出Ras癌基因突变激活及多个抑癌基因失活（如P53等）与大肠癌的发生有密切关系，尤其是抑癌基因的失活更为重要。P21 ras 的过表达与肿瘤转移关系有多篇报道。如 P21 Ras 过表达与胃癌淋巴结转移率为81%，而P21 Ras 阳性的为55.5%，(P〈0.05），提示P21 Ras 过表达与胃癌淋巴结转移呈正相关 [10] 。 4. P21 Ras 与鼻咽癌 研究显示 P21 Ras 癌基因主要在鼻咽癌形成早期起作用，鼻咽癌约70－80%有P21 Ras 蛋白的表达，90%左右有ras基因的突变，但与组织学类型、分化程度及预后无关 [11] 。Porter MJ [12] 等通过检测41例石蜡包埋标本检测鼻咽癌中P21 Ras 癌基因的表达，也认为P21 Ras 癌基因蛋白在鼻咽癌组织中有较高的阳性表达，阳性率为76%，但未发现其与鼻咽癌患者年龄、性别、家族史、吸烟史及肿瘤分期和五年生存率有关；而云径平等 [13] 报道P21 Ras 过表达与有无伴颈淋巴结转移呈正相关，与鼻咽癌分化程度呈负相关，预示P21 Ras 可作为判断鼻咽癌预后的标记之一。另有报道 [14] P21 Ras 表达率与鼻咽癌临床分期显著相关，但与颈淋巴结转移无显著关系。同时检测P21 ras 、 P53、CerbB-2表达比单独检其中之一，可能更有助于估计鼻咽癌的淋巴结转移潜能，所以，关于P21 ras 与鼻咽癌的关系有待进一步研究 ;此外，体外研究表明 [15] ,突变的ras基因可上调血管内皮生长因子的表达。在人体，它们之间关系如何亦有待进一步研究。 作者简介：吴星娆，女，主治医师。 参考文献 1. 朱世能，陆世伦. 肿瘤基础理论.128-129. 2. 成军. 肿瘤相关基因. 87-88. 3. Xiong Y,et al.GenesDev,1993,7:1572-1583. 4. 王翠莲, 等. 长治医学院学报. 1998,12:101-103. 5. 雷讯, 等. 临床耳鼻咽喉科杂志. 1999,13（9）：406-408. 6. Land H.et al.Nature,1983,304:596. 7. Kathleen Forrester, et al. Detection of high incidence ofk-rasoncogenes during human colon tumorigenesis.Nature. 1987,327:298-303. 8. Johannes L. Bos, et al. Prevalence of ras gene mutations in human colorectal cancers. Nature, 1987,327:293-297. 9. Vogelstein B.A genetic model for colorectal tumorigenesis.Cell,1990,61:759 10. 兰春慧, 等．胃癌及癌前病变中表皮生长因子受体和p21 ras 蛋白表达的研究. 中国现代医学杂志. 2000,10(7)17-18. 11. Ｆield JK，Yiagnisis M，et al.levels of ras p21 oncogene expression correlation with clinical outcome in head and neck squamous cell carcinoma.Eur J Surg Oncol,1992,18:168. 12. Porter MJ, Field JK, Leung SF,Acta Otolaryngol 1994 Jan,114(1):105-9. 13. 云径平. 中山医科大学学报. 1999,20（1）：59-60. 14. 王一红, 等. 实用肿瘤学杂志. 1999,13（2）106-108. 15. 李晓明综述. 血管内皮生长因子及其受体与肿瘤血管形成. 国外医学肿瘤学分册. 1997,24(1):11.
